关于细胞周期调控因子表达与MSI发生的关系，目前仍不清楚。MSI为基因组不稳定性变化的一种形式，其发生原因主要是由于错配修复基因突变所致。然而，Umar等［9］研究发现，错配修复基因发挥修复功能还需要其他蛋白参与，并通过实验证实PCNA在MSH2、MLH1错配修复过程中为必需蛋白。同时也发现PCNA参与的错配修复过程先于损伤DNA的再合成。本研究结果显示，MSI+大肠癌的Cyclin d1蛋白阳性表达率反而略低于MSI-组，尤其在≥2个位点MSI+肿瘤Cyclin d1蛋白表达明显减少。其原因可能由于Cyclin D1表达减少致使细胞G1→S期转化缓慢，PCNA合成也降低，PCNA作为参与错配修复的必需蛋白，其减少可引起错配修复功能降低或缺乏，从而增加了MSI发生的可能性。提示Cyclin d1蛋白表达减弱可能与大肠癌MSI发生有关。而MSI+肿瘤P16蛋白阳性表达较MSI-肿瘤高，P16蛋白作为细胞周期转化的负调节因子，具有抑制Cyclin d1- CDK4复合物的作用，可降低PCNA合成，从而达到抑制错配修复的作用。

　　研究表明，P21具有结合和抑制CDK和PCNA引起细胞周期阻止的功能，从而为复制前提供损伤修复时间。但是，Umar［9］等和Pan等［10］研究却发现，P21对抑制错配修复的作用比对复制的抑制相对更敏感。本研究发现，MSI+大肠癌P21蛋白阳性表达率较MSI-大肠癌显著增高(P＜0.05)，提示P21蛋白过度表达可抑制大肠癌错配修复基因的修复功能，从而引起MSI的发生。因此我们认为，P21蛋白在大肠癌MSI发生过程中可能具有比较重要的作用。关于P53蛋白表达与大肠癌MSI之间的关系，多数研究发现，P53基因的突变、丢失和其蛋白过度表达与MSI发生呈负相关［11］。本研究显示，MSI+大肠癌P53蛋白阳性表达率仅为12.0%，而MSI-大肠癌P53阳性表达率高达67.7%，与以上结果相吻合。同时也有研究发现，除P53基因外，K-ras、APC等基因在MSI+大肠癌中突变、丢失和其蛋白表达亦显著减少，提出MSI+大肠癌的发生与癌基因和抑癌基因无关，存在另一种新的分子机制［2］。将P53作为细胞周期调控因子看，野生型P53通过介导P21蛋白的产生，而发挥其负向调节细胞周期的作用，只是由于我们采用免疫组化方法，检测到野生型P53蛋白很少，但可以推测野生型P53通过P21蛋白作用，可间接抑制错配修复基因的修复功能，在大肠癌MSI发生中也可能具有一定作用。同时MSI+大肠癌细胞增殖活性较低，生物学行为较好也可能与以上细胞周期调控因子表达变化有关。本研究还显示，Rb蛋白的表达，在有无MSI大肠癌间差异无显著性，提示Rb蛋白对大肠癌MSI发生可能作用不大。

　　参考文献：

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