第四节　肿瘤耐药性

一、概述

    影响化疗效果的一个重要问题是发生了对细胞毒药物的耐药性。耐药性的产生机制，尤其是多药耐药性问题是目前研究的一个重点。

    有些肿瘤细胞一开始对抗肿瘤药物就具有抗药性，称天然耐药性；有些肿瘤细胞是在化疗过程中产生耐药性的，称获得性耐药。一般来说，对一种抗肿瘤药物产生抗药性后，对非同类型药物仍敏感；然而还有一些癌细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性，同时对其他非同类药物也产生抗药性，即多药耐药性（multiple drug resistance，MDR）。耐药产生的机制很多，研究较多的是p-糖蛋白参与的耐药。

二、耐药产生的机制

（一）DNA修复能力的增强与耐药的关系

    DNA是传统的化疗药品烷化剂和铂类化合物的作用靶点，这些药物的细胞毒性与DNA损伤有关。DNA损伤的一个修复机制是切除修复，切除修复需核酸内切酶、DNA聚合酶、DNA连接酶等的参与。当DNA损伤修复时，这些酶的合成增加。用同样剂量的顺铂处理耐药细胞株2780cp的敏感细胞株A2780，耐药细胞中DNA修复合成的增加是敏感细胞的3倍，顺铂处理后4小时，两种细胞修复合成都达到最高水平，而耐药细胞持续升高直到48小时。另外，把人的切除修复基因ERcc-1导入切除修复缺陷的CHO细胞，可以使这种细胞恢复切除修复的能力，并可增加其对顺铂的耐药程度。

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